Fabricación de cápsulas de bajo peso de llenado utilizando una máquina de llenado de cápsulas dosificadoras de boquillas

Introducción

El llenado de cápsulas con dosificadores de boquilla (ND) ha sido ampliamente investigado (Jones, 2001; Newton, 2012) y es una de las principales tecnologías utilizadas hoy en la industria farmacéutica. Las boquillas vienen en tamaños que coinciden con el diámetro de las cápsulas (de 00 a 5) y entregan un volumen específico de polvo en las cápsulas. Sin embargo, la cantidad de polvo que puede manejar la boquilla más pequeña (tamaño 5) está en el rango de 40 mg-80 mg (dependiendo de la densidad de la formulación del polvo).

Algunos productos farmacéuticos nuevos y prospectivos requieren la manipulación de cantidades de polvo aún más pequeñas: 5 mg-20 mg. Una solución sencilla es extender el uso de dosificadores de boquillas (reduciendo el diámetro de las boquillas) y aprovechar las características ya disponibles para esta tecnología: gran rendimiento, altamente automatizado, verificar el peso para el control de calidad de cada cápsula. Sin embargo, esto requiere comprender el espacio de diseño para boquillas de menor diámetro y volver a examinar los efectos de los parámetros del proceso y las propiedades del polvo en la calidad de la cápsula. Se espera que la miniaturización de las boquillas afecte el rendimiento del proceso y la calidad de la cápsula.

En la investigación actual, el diseño de experimentos (DOE) como parte del enfoque Calidad por diseño se utiliza para estudiar los efectos de los parámetros del proceso y las propiedades del material para tres boquillas pequeñas en el peso del relleno y la variabilidad del peso. Se utiliza una máquina de llenado de cápsulas (Labby, MG2) con un solo ND.

Materiales y métodos

El DOE (D-Optimal con estadísticas de diseño Eficiencia G) incluye cuatro parámetros de proceso de la máquina de llenado de cápsulas (Labby, MG2): 1- Diámetro de la boquilla (3 boquillas diferentes), 2- Tamaño de la cámara de dosificación (tres tamaños) , 3- Profundidad del lecho de polvo en el recipiente (3 valores) y 4- Velocidad de llenado de la cápsula (3 valores). El DOE también considera dos interacciones entre los parámetros del proceso: 1- Tamaño de la cámara de dosificación y profundidad de la capa de polvo; y 2- Diámetro de la boquilla y tamaño de la cámara de dosificación. El DOE tiene dos restricciones para la relación entre el tamaño de la cámara de dosificación y la capa (interacción 1): nunca menor que 1: 2 y nunca mayor que 1: 5 (que son valores típicos encontrados en la configuración de la máquina de llenado de cápsulas).

Los materiales son cuatro grados diferentes de lactosa: Respitose ML001, ML006, SV010 y SV003 (DFE). Los siguientes atributos materiales se caracterizan (por triplicado): tamaño y forma de partículas; densidad aparente y roscada; compresibilidad; 3 índices de flujo (índice Carr, energía de fluidez básica (medida con FT4) y ffc (medida con FT4)); cohesión (medida con FT4), fricción de pared y permeabilidad al aire (medida con FT4).

Para evaluar con precisión el peso de llenado de la cápsula y, por lo tanto, garantizar la validez de las conclusiones del estudio actual, seguimos el siguiente procedimiento:

1. Pesaje de cápsulas vacías: el polvo se llena en cápsulas de gelatina de tamaño 3, que son aproximadamente 48 mg ± 3 mg. El cuerpo vacío de las cápsulas es mucho más pesado que el polvo en sí mismo. La variabilidad en el peso de las cápsulas vacías (± 3 mg) es casi tan grande como el contenido de dosis baja (5 mg). Por lo tanto, se debe conocer el peso del cuerpo vacío antes de llenar las cápsulas. Las cápsulas vacías se pesan y numeran para su identificación antes de llenarlas.
2. Utilice una escala de alta precisión en nuestros experimentos: DENVER SI-234A (Legibilidad: 0.0001 g; Reproducibilidad: 0.1 mg).

Para cada ejecución en el DOE, el llenado de la cápsula se realiza con el equipo MG2 (Labby) y el método es el siguiente:

1. Fije el tamaño de la cámara de dosificación con la ayuda de medidores de ajuste (2.5 mm, 3.75 mm y 5 mm).
2. Llene las cápsulas durante 5 minutos para alcanzar el estado estable de la operación.
3. Recogida y pesaje del primer grupo de 20 cápsulas numeradas.
4. Ejecute continuamente la máquina durante 5 minutos.
5. Recogida y pesaje del segundo grupo de 20 cápsulas numeradas.
6. Compare el peso neto de los dos grupos de cápsulas.
7. Si el peso de llenado de los dos grupos de cápsulas no difiere en más del 10%, entonces los datos se combinan en un solo grupo (un lote de 40 cápsulas).

Resultados

Primero, se discuten los efectos de cuatro parámetros del proceso y dos de sus interacciones sobre el peso de llenado y la variabilidad del peso para cuatro polvos. Las líneas en la Tabla 1 corresponden a cada ejecución en el DOE y muestran los valores para cada uno de los cuatro parámetros del proceso, y el peso de llenado y la variabilidad del peso para cada uno de los cuatro polvos probados. En la parte inferior de las columnas denominadas peso y variabilidad de peso para cada polvo, indicamos los parámetros que se correlacionan significativamente con cada uno de estos dos atributos de la cápsula. Por ejemplo, el peso de llenado siempre se correlaciona con el diámetro (diámetro) de la boquilla y el tamaño de la cámara de dosificación (cha). Por lo tanto, el llenado se realiza en forma volumétrica.

En la parte inferior de las columnas para la variabilidad del peso, se indican los parámetros que afectan la variabilidad del peso de llenado. Estos parámetros dependen del tipo de lactosa probada y el diámetro de la boquilla (dia) es siempre uno de ellos. Las interacciones entre los parámetros del proceso no afectan significativamente el peso del relleno ni la variabilidad del peso.

Tabla 1:Efecto de los parámetros del proceso sobre el peso del relleno y la variabilidad del peso para cuatro grados diferentes de lactosa (Respitose ML001, ML006, SV010 y SV003).

Luego, se discuten los efectos de los atributos del material (para el grupo de cuatro polvos) sobre el peso del relleno y la variabilidad del peso. Las Figuras 1 y 2 muestran los atributos del material que tienen una correlación estadísticamente significativa con el peso de relleno y la variabilidad del peso, respectivamente. La densidad aparente y la densidad aparente tienen la mayor correlación con el peso de llenado. Muchos atributos del material afectan la variabilidad del peso, sin embargo, su efecto es bastante pequeño (ver coeficientes pequeños en el eje y de la Figura 2). El tamaño de partícula muestra la mayor correlación con la variabilidad de peso.

Figura 1:Atributos del material que afectan el peso del relleno. La densidad aparente y la densidad aparente muestran la correlación más fuerte con el peso de relleno.

Figura 2:Atributos del material que afectan la variabilidad del peso de relleno. Muchos parámetros tienen un efecto pequeño pero aún estadísticamente significativo. El tamaño de partícula tiene el mayor efecto sobre la variabilidad del peso.

Conclusiones

El estudio actual utiliza los principios de QbD para comprender el efecto de los parámetros del proceso de una máquina de llenado de cápsulas dosificadoras de boquillas y los atributos del material sobre el peso de llenado y la variabilidad de peso de las cápsulas con bajo contenido de llenado. Este estudio se centra en el bajo peso de llenado (5 mg-45 mg). Para llenar estas cantidades de polvo, se requieren boquillas con diámetros más pequeños que las boquillas tradicionales (tamaños 0 a 5).

Para los polvos probados, el peso de llenado se ve afectado por el diámetro de la boquilla y el tamaño de la cámara de dosificación. El diámetro y el tamaño de la cámara son los dos parámetros que definen el volumen de la cámara de dosificación (la R2de modelos es al menos 90%). Por lo tanto, el llenado se realiza en forma volumétrica.

Los atributos del material que tienen el mayor efecto en el peso del relleno son la densidad aparente y la densidad aparente. Muchos atributos materiales afectan la variabilidad del peso, a pesar de que su efecto es bastante pequeño.

Expresiones de gratitud

A MG2 y GSK por su apoyo financiero y científico.

Referencias

Jones, BE (2001). El llenado de polvos en cápsulas duras de dos piezas. Revista Internacional de Farmacia 227, 5-26.

Newton, JM (2012). Llenado de cápsulas de gelatina duras con el sistema de boquilla dosificadora: ¿es posible predecir dónde va el polvo? Revista Internacional de Farmacia 425, 73-74.