Pfizer presenta datos clínicos iniciales sobre el estudio de terapia génica de fase 1b para la distrofia muscular de Duchenne (DMD)

NUEVA YORK– (BUSINESS WIRE) –Pfizer Inc. (NYSE: PFE) presentará los datos clínicos iniciales de la Fase 1b sobre PF-06939926, una terapia genética en investigación para tratar potencialmente la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en la 25ª Distrofia muscular del Proyecto Anual para Padres ( PPMD) Conferencia Connect en Orlando, FL. Estos son datos preliminares extraídos de un pequeño número de participantes en un estudio en curso.

El objetivo principal del estudio de fase 1b en curso es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia genética en investigación. Los puntos finales secundarios del estudio clínico incluyen la medición de la expresión de la distribución de mini-distrofina dentro de las fibras musculares por inmunofluorescencia y la concentración por espectrometría de masas por cromatografía líquida (LCMS). Pfizer tiene como objetivo inscribir a aproximadamente 12 niños con DMD que son ambulatorios y de 5 a 12 años. Hasta la fecha, 6 participantes del estudio con edades comprendidas entre 6 y 12 años han recibido la dosis intravenosa única de PF-06939926 en cualquiera de los genomas del vector 1E14 / kilogramo (vg / kg) o 3E14 vg / kg, tal como se cuantificó usando un ensayo de título de producto de fármaco de reacción en cadena de polimerasa cuantitativa terminal invertida (qPCR) invertida.

"La terapia génica para los trastornos de un solo gen está en una etapa formativa en su evolución, y los datos iniciales que hemos visto en nuestro estudio para la distrofia muscular de Duchenne pueden ejemplificar el potencial de esta modalidad para cambiar la vida de los pacientes", dijo Seng Cheng, Vicepresidente sénior y director científico de la Unidad de Investigación de Enfermedades Raras de Pfizer. "Esperamos construir sobre estos datos iniciales y avanzar en el desarrollo de esta modalidad terapéutica".

Resultados preliminares de seguridad

Los resultados preliminares de seguridad muestran que los eventos adversos más comunes sospechosos de estar relacionados con PF-06939926 son náuseas, vómitos, disminución del apetito, cansancio y / o fiebre, que se informaron dentro de unos días después de la administración por 4 de los 6 participantes del estudio. Los síntomas de náuseas y vómitos se manejaron con antieméticos orales para 3 de los participantes, pero uno fue hospitalizado durante 2 días por antieméticos intravenosos y líquidos de reemplazo. En todos los casos, los síntomas de vómitos y fiebre se resolvieron en 2 a 5 días y los otros síntomas se resolvieron en 1 a 3 semanas.

Como era de esperar, las respuestas inmunitarias ocurrieron en todos los participantes y variaron en especificidad y magnitud según se midió neutralizando los niveles de anticuerpos y las respuestas de las células T en el punto inmuno absorbente ligado a enzimas (ELISPOT). Sin embargo, uno de los 6 participantes desarrolló una respuesta rápida de anticuerpos con la activación del sistema del complemento asociado con daño renal agudo, hemólisis y recuento reducido de plaquetas. Este participante ingresó de inmediato en una unidad de cuidados intensivos pediátricos y recibió hemodiálisis intermitente, así como 2 dosis intravenosas de un inhibidor del complemento. Fue dado de alta del hospital después de 11 días y su función renal volvió a la normalidad en 15 días. Ninguno de los otros participantes dosificados tuvo eventos clínicos relacionados con el sistema inmune. Independientemente, de acuerdo con el diseño original del estudio, ningún otro participante será dosificado hasta que el monitoreo de seguridad adicional específico, que ha sido aprobado por el comité externo de monitoreo de datos, haya obtenido todas las aprobaciones apropiadas en los sitios de investigación clínica.

Resultados preliminares de puntos finales secundarios y exploratorios

Los resultados preliminares de biopsias de músculo abierto del bíceps tomadas 2 meses después de la dosificación muestran señales de inmunofluorescencia de mini-distrofina detectables con una media de 38% de fibras positivas tomadas de participantes que recibieron PF-06939926 a 1E14 vg / kg y una media de 69% de fibras positivas tomado de participantes que recibieron PF-06939926 a 3E14 vg / kg.

Las concentraciones de distrofina en músculo sano o "normal", o músculo sin enfermedad conocida, varían ampliamente entre muestras e individuos, y actualmente no existe ningún estándar de la industria para definir un rango o umbral "normal". Históricamente, la concentración de distrofina se midió mediante Western Blot. Sin embargo, debido a las limitaciones de esta metodología, Pfizer aprovechó su experiencia interna en la cuantificación de proteínas de espectrometría de masa de inmunoafinidad y desarrolló un ensayo patentado para medir la concentración de distrofina con un amplio rango dinámico y baja variabilidad. Usando este ensayo LCMS revisado por la FDA, las concentraciones "normales" de distrofina se basaron en biopsias agrupadas de músculo esquelético de 20 muestras pediátricas, lo que resultó en una concentración media de poco menos de 3.000 fmol / mg de proteína, mientras que los niveles en las muestras individuales diferían de significa aproximadamente del 50 al 150%. En el estudio de Fase 1b en curso, las concentraciones de mini-distrofina 2 meses después de la dosificación para los 6 participantes del estudio DMD mostraron un rango de 300-1800 fmol / mg de proteína, o 10-60% de "normal". El nivel de expresión medio de mini-distrofina fue del 23,6% para los participantes que recibieron PF-06939926 a 1E14 vg / kg y del 29,5% para los que recibieron a 3E14 vg / kg.

Aunque las evaluaciones funcionales se consideran exploratorias, debido al pequeño número de participantes en el estudio planificado y al riesgo de sesgo en un estudio abierto, los resultados preliminares para la Evaluación Ambulatoria NorthStar (NSAA) están disponibles para los únicos 2 participantes con al menos 1 año de seguimiento, quienes recibieron PF-06939926 a 1E14 vg / kg. Estos participantes, que tenían 7 y 8 años al ingresar al estudio con puntajes totales de la NSAA de 24 y 25, respectivamente, mostraron aumentos medios de 4,5 puntos en el punto temporal de 12 meses. Si bien los puntajes NSAA de la historia natural basales son variables, generalmente los puntajes son estables o disminuyen en pacientes con DMD de la misma edad que estos participantes, con la tasa de progresión asociada con la edad y función basales (NSAA / cTAP del Reino Unido; Muntoni et al, PLoS ONE , en prensa).

A medida que Pfizer continúa recopilando datos de este estudio abierto en curso en niños con DMD, también se encuentra en las etapas de planificación para un estudio de fase 3 global, aleatorizado y controlado con placebo. Se espera que este estudio comience en la primera mitad de 2020 con procesos de fabricación a escala comercial utilizando múltiples biorreactores de 2000 litros. El estudio anticipado de la Fase 3 tiene la intención de aprovechar los aprendizajes del estudio en curso de la Fase 1b para informar las decisiones de Pfizer con respecto a la dosis óptima, el ensayo, el método de administración, los medicamentos concomitantes, la selección de participantes y el monitoreo de seguridad.

"El campo emergente de la terapia génica tiene la colaboración en su núcleo ya que los pacientes, científicos, médicos, reguladores y pagadores deben unirse para compartir sus experiencias", dijo Debra Miller, CEO y fundadora de CureDuchenne. "Sin esa colaboración, no hubiéramos avanzado en la comprensión de nuestra comunidad de la ciencia de la que estamos orgullosos se presenta hoy".

PPMD Connect Conference es una reunión que reúne a familias, cuidadores, médicos, investigadores, socios de la industria y aquellos que viven con DMD para discutir estudios y oportunidades recientes en la investigación de DMD, así como las prioridades de atención médica que afectan a la comunidad de DMD.

Sobre PF-06939926

La DMD es causada por la ausencia de distrofina, una proteína que ayuda a mantener intactas las células musculares. En ausencia de distrofina, las células musculares se deterioran. PF-06939926 es una cápside de serotipo 9 de virus recombinante adenoasociado (AAV9) en investigación que lleva una versión abreviada del gen de la distrofina humana (mini-distrofina) bajo el control de un promotor específico del músculo humano. Se eligió la cápsida AAV9 como mecanismo de administración debido a su potencial para atacar el tejido muscular. Pfizer inició el estudio de dosis ascendente, multicéntrico, abierto, no aleatorio y de fase 1b de una infusión intravenosa única de PF-06939926 en 2018. El objetivo del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia genética en investigación. Otros objetivos del estudio clínico incluyen la medición de la expresión y distribución de distrofina, así como evaluaciones de la fuerza muscular, la calidad y la función.

Acerca de la distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad genética grave caracterizada por degeneración muscular progresiva y debilidad. Los síntomas generalmente se manifiestan en la primera infancia entre las edades de 3 y 5. La enfermedad afecta principalmente a los niños. La debilidad muscular puede comenzar ya a los 3 años, afectando primero los músculos de las caderas, el área pélvica, los muslos y los hombros, y luego los músculos esqueléticos (voluntarios) en los brazos, las piernas y el tronco. En los primeros años de la adolescencia, los pacientes generalmente pierden su capacidad de caminar y el corazón y los músculos respiratorios también se ven afectados, lo que finalmente resulta en una muerte prematura. La DMD es la forma más común de distrofia muscular en todo el mundo con una incidencia de 1 de cada 3500 a 5000 nacimientos de varones vivos.